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检测基因组中与精神障碍相关的位点是一回事。发现DNA的这些变化在人脑中起到增加风险的作用的生物机制是另一回事。由美国国立卫生研究院资助的PsychENCODE联盟的15个合作研究小组在首次合作解决后一个问题时,使用了从大约2000个死亡人脑的大量样本中获得的统计功效。
这些研究小组在7篇研究论文中发表了他们的研究成果,这些论文在《精神病学基因组学》的特刊《科学》的封面上得到强调——其中两篇是转化医学论文,一篇是科学进展论文。此外,联盟还通过在线PsychENCODE知识门户与研究社区共享他们的数据。
利用新发现的大脑分子结构的秘密,他们开发了一个人工智能模型,该模型比以前预测精神障碍风险的模型好六倍。他们还确定了数百个以前未知的精神疾病风险基因,并将许多已知的风险变体与特定基因联系起来。
“这是我们第一次开始了解生物学、分子病理生理学、精神分裂症、双相情感障碍和自闭症谱系障碍(ASD)。”托马斯莱纳,博士,公共卫生硕士,国家精神卫生研究所基因组研究协调办公室(OGRC)主任,于2015年启动了PsychENCODE项目。
在脑组织和单细胞中,研究人员在全基因组关联研究中检查了基因表达模式(转录组)、基因调节标记(表观基因组)和与精神疾病相关的遗传变异。
Nenad塞斯坦博士博士解释说:“该联盟的整合基因组分析阐明了整个发育过程中细胞多样性和基因表达模式变化的机制,并揭示了神经精神风险基因是如何集中在不同的共表达模块和细胞类型中的。”.耶鲁大学,纽黑文,康涅狄格州,团队领导之一,在一篇附带的科学社论。
大部分涉及的变异是小效应遗传变异,属于基因组中不编码蛋白质的区域,但被认为调节基因表达和基因功能的其他方面。PsychENCODE试图揭示这些难以捉摸的演员在发展中的大脑的特定时间点和地点扮演的特定角色。
研究人员检查了患有产前发育和精神分裂症、双相情感障碍、自闭症和典型发育的人的脑组织和分子,并将结果与非人灵长类动物的平行数据进行了比较。他们还包括来自人类相关的国家卫生研究院项目的数据,包括ENCODE和GTEx,这提高了分析的统计效率。
主要研究结果如下:
与精神疾病相关的基因变异在一起形成“模块”中发挥着更大的作用——在特定的细胞类型和脑区,在特定的发育时间点,具有相关功能的共表达通讯基因组似乎与课程相吻合。比如,ASD相关模块可以在产前发育早期看到——这可能与症状的早期发作有关——而精神分裂症相关模块形成较晚,这似乎可以解释青春期晚期或成年早期症状的发作。
特别是,一个可疑模块(ME37)在产前晚期的“过渡”期间显示出快速变化。它包含与各种神经发育障碍(包括ASD和精神分裂症)相关的基因和转录因子,如神经质和智商,以及关键过程,如新神经元的诞生、基因表达的表观遗传调节和包括学习和记忆在内的行为。
风险基因表达和细胞类型的变化在产前早期发育和青春期的形成阶段再次达到顶峰——这种模式也在非人灵长类动物中发现。
精神疾病风险基因是人类发现的独特基因之一。
集成死后大脑数据的人工智能计算学习模型将研究人员追溯预测一个人患精神疾病风险的能力提高了约25%(优于偶然性)。相比之下,以前基于遗传的模型只有大约4%的数据。这个“多组学”模型整合了整个尸检数据转录组、表观基因组和蛋白质组——基因组数据除外。
许多含有编码脑免疫细胞的基因的模块显示出一种与精神疾病相关的基因表达障碍模式——在ASD中过表达,在精神分裂症和双相情感障碍中弱表达。这一迹象和其他迹象增加了将这些疾病与脑部炎症联系起来的证据。
在精神疾病患者的死后大脑中,发现成千上万个基因表达分子的RNA异常。
ASD风险基因变异及其破坏的调节因子在培养皿中生长的人类细胞的器官样和脑样组织中高度表达,培养皿模拟了与ASD相关的模块活跃时早期产前发育过程中的皮层。
“PsychENCODE合作产生的各种数据资源将为疾病和发育过程的分子模型的建立铺平道路,并可能为药物研究的靶点识别提供平台,”NIMH OGRC公司的Geetha Senthil博士补充道,他是该项目的第一阶段项目官员。
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