与淀粉样斑块一样，遗传变异 APOE4 长期以来一直与阿尔茨海默病有关，但对该基因在疾病过程中所起的作用仍知之甚少。现在，发表在Nature Aging 上的一项新研究不仅揭示了该基因如何引发导致阿尔茨海默病的一系列病理，而且还提出了一种新的治疗目标，可能有助于在早期和晚期携带 APOE4 基因的人的疾病。南加州大学凯克医学院的研究人员发现，APOE4 与炎症蛋白的激活有关，炎症蛋白会导致保护大脑的血脑屏障破坏。

这项研究建立在南加州大学最近的一项研究的基础上，该研究表明 APOE4 会引发人类血脑屏障的泄漏，从而使血液中的有毒物质流入大脑，损害脑细胞并破坏认知功能。无论他们的大脑是否显示出淀粉样蛋白-β 的迹象，这个过程都会导致患者的记忆问题，这种粘性斑块肽被认为是这种疾病的标志。

最新发现还提出了一种新的潜在治疗方法，可以减缓或预防 APOE4 基因患者与阿尔茨海默病相关的认知能力下降，而与淀粉样蛋白 β 病理无关。

“我们正在进一步关注血管中的治疗靶点，这些靶点可以为患有阿尔茨海默病的人带来创新的治疗方法，包括该病的早期和晚期。目前在小鼠模型中的发现可能特别有希望在存在的情况下治疗晚期疾病先进的淀粉样蛋白-β 病理学，”南加州大学凯克医学院 Zilkha 神经发生研究所所长 Berislav Zlokovic 医学博士说。

APOE4、周细胞和亲环蛋白A在阿尔茨海默病中的作用

APOE4 已被证明可以通过破坏周细胞来加速血脑屏障的破坏，周细胞是一层细胞，可以加强和保护构成血脑屏障的脑毛细血管。这种分解还与携带 APOE4 基因的阿尔茨海默病患者脑血管中较高水平的亲环蛋白 A(一种促炎蛋白)有关。

在这项研究中，南加州大学的研究人员专注于携带 APOE4 基因的小鼠和携带 APOE3 基因的小鼠中的亲环蛋白 A，该基因携带阿尔茨海默病的高风险。亲环蛋白 A 存在于周细胞中，它控制着血管在维持血脑屏障完整性方面的强度。在 APOE4 小鼠中，研究人员发现亲环蛋白 A 导致一种可降解血脑屏障中血管的酶——基质金属蛋白酶 9 (MMP9)——变得活跃。这在 APOE3 基因小鼠中没有发生。

研究人员随后尝试用一种已知可抑制亲环蛋白 A 的抑制剂治疗 APOE4 小鼠。该抑制剂不仅改善了 APOE4 小鼠血脑屏障的完整性，还防止了进一步神经元丢失和行为缺陷的发展。研究人员观察到，用抑制剂治疗的 APOE4 小鼠在日常活动中没有表现出行为缺陷。这表明针对该通路的治疗可能也有可能减缓携带 APOE4 基因的阿尔茨海默病患者血管和神经退行性疾病的进展。

“到目前为止，那些处于疾病晚期的人几乎没有希望，这对患者和他们的亲人来说非常困难，”兹洛科维奇说。“我们很高兴进一步研究专注于血脑屏障修复和血管强度的干预措施，独立于淀粉样蛋白病理学，可能减缓或阻止晚期阿尔茨海默病的神经和认知能力下降的潜力。”

本研究中用于抑制亲环蛋白 A 的抑制剂 Debio-025 已用于人类治疗丙型肝炎，这表明这可能是治疗在早期或早期显示亲环蛋白 A-MMP9 通路活性的 APOE4 携带者认知障碍的潜在疗法。疾病晚期。

免责声明： 本文由用户上传，如有侵权请联系删除！

标签： 阿尔茨海默病