葡萄膜黑色素瘤 (UM) 是一种罕见且致命的眼癌，40 年来死亡率一直没有改善。一半的黑色素瘤会扩散到身体的其他器官，在不到一年的时间内导致死亡，因此迫切需要保护视力和预防死亡的新疗法。

现在，阿拉巴马大学伯明翰分校和亚特兰大埃默里大学的研究人员进行的一项临床前研究提供了希望——一种小分子抑制剂已经被确定，可以抑制这种肿瘤的有效驱动因素。在小鼠模型中，抑制剂 KCN1 强烈限制了眼部原发疾病和转移性肿瘤向肝脏的扩散，动物存活时间更长，没有明显的副作用。

因此，这类抑制性化合物显示出前景，尽管该研究的共同领导者——UAB 神经外科教授 Erwin Van Meir 博士和埃默里大学眼科病理学教授 Hans Grossniklaus 医学博士说该药物在临床使用前需要进一步优化。

“总的来说，”他们在发表在Oncogene杂志上的论文中写道，“我们的临床前研究支持 KCN1 芳基磺酰胺支架进一步转化为转移性葡萄膜黑色素瘤患者的新疗法。” 葡萄膜是眼睛的色素层。

在此研究之前，已知：

低氧基因特征表明肿瘤中的低氧水平，与葡萄膜黑色素瘤的预后不良和高转移率有关

缺氧诱导转录因子(HIF)开启大量基因产物，在癌症生长和转移中起关键作用

特别是对于 UM，HIF 通过调节肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和粘附以及促进血管生长来滋养肿瘤来促进肿瘤进展

人们对 HIF 在指导 UM 中的亲侵袭性细胞外基质重塑中的作用知之甚少。已知细胞外基质的变化，包括增加的胶原沉积和细胞外胶原纤维的重组，有助于癌症进展和肿瘤细胞侵袭。细胞外基质是所有组织的非细胞成分，为细胞提供物理支架并具有其他生化作用。

缺氧会促进胶原蛋白沉积，部分原因是 HIF 增加了两种基因产物 P4HA1 和 P4HA2 的产生，它们是酶复合物的一部分，将羟基残基添加到原胶原蛋白中的脯氨酸。原胶原是胶原蛋白经历的复杂成熟过程中的前体蛋白。

在他们的研究中，Van Meir、Grossniklaus 及其同事决定评估 P4HA1/2 基因的表达与 UM 患者预后的关系，并确定在转移性 UM 的临床前模型中抑制缺氧诱导的 P4HA1/2 表达是否会产生治疗效果益处。

他们发现 P4HA1 和 P4HA2 是由人 UM 细胞系中的缺氧诱导的，而 KCN1 会降低这种诱导。46 名非转移性 UM 患者和 46 名转移性 UM 患者的比较显示 P4HA1/2 在转移性疾病患者中显着过表达。此外，P4HA1/2 表达与 UM 患者的总体生存率低相关。这表明 P4HA1 和 P4HA2 可以作为 UM 的预后标志物，并且它们可能对疾病的恶性进展和患者存活很重要。

研究人员接下来转向了 UM 的临床前动物模型。他们表明，腹腔注射后，KCN1 在肝脏和眼睛中被大量吸收，它抑制了眼睛原发部位的肿瘤生长和疾病负担，并减少了肝脏中的远处转移。KCN1 还在三种不同的模型中提高了存活率，这些模型测试了注射到小鼠葡萄膜后人类 UM 的生长。该抑制剂在早期给药时在减少转移方面最有效。

在分子水平上，用 KCN1 处理抑制 P4HA1/2 的缺氧诱导降低了原胶原中脯氨酸氨基酸的羟基化。它还导致胶原蛋白裂解，并扰乱了胶原蛋白 VI(细胞外基质的成熟结构成分)的结构。这些胶原蛋白的变化与肿瘤细胞侵袭的减少有关。

“我们的研究，”Van Meir 和 Grossniklaus 总结道，“表明 KCN1 作为转移抑制剂具有理想的特性：它具有良好的耐受性，在眼睛和肝脏中具有良好的分布，因此非常适合治疗转移性 UM。”

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