在寻找有效对抗与年龄有关的人类疾病的方法中，瑟特因6(Sirt6)酶最近已成为生化研究的焦点。Sirt6的靶向激活可以预防或减轻此类疾病，例如某些类型的癌症。在《自然化学生物学》杂志的一篇论文中，拜罗伊特大学的生物化学家们现在展示了小分子MDL-801如何与Sirt6酶结合并影响其活性。这些发现有助于开发新药。

人体包含七个不同的sirtuins，命名为Sirt1至Sirt7。这些酶在调节新陈代谢和应激反应中起重要作用。近年来，由拜罗伊特大学的Clemens Steegborn教授领导的研究小组在几篇研究文章中展示了Sirt6如何被小分子激活。随着他们的研究，现在发表在《自然化学生物学》上Steegborn及其研究助理You Weijie博士对这些发现进行了跟踪。他们发现，分子MDL-801通过使用该酶的独特结构特征与Sirt6相互作用：一个异常宽的结合袋，可从外部轻松访问，并且通常参与与底物蛋白质的相互作用。该分子腔在一个开放的通道中继续延伸，该通道通向Sirt6的催化中心。MDL-801正是在Sirt6的这一通道中，在激活酶时锚定。主要通过活性研究和X射线结构分析，Steegborn和You能够识别MDL-801激活Sirt6的结合位点和分子过程。

正如拜罗伊特(Bayreuth)生物化学家在较早的研究中已经表明的那样，活性物质UBCS039，槲皮素和氟伐他汀也能够激活Sirt6。为此，他们使用MDL-801停靠在同一开放信道。该细长腔也称为酰基通道。Sirt6一旦处于激活状态，就会从蛋白质上分离出酰基。因此，它尤其影响由基因控制的蛋白质的合成。因此，关于Sirt6激活的发现为开发可抵抗衰老相关疾病的活性物质(例如肿瘤的发展)提供了宝贵的线索。

“到目前为止，我们能够证明对Sirt6具有激活作用的所有小分子都使用酰基通道与Sirtuin 6结合。尽管它们的化学结构非常不同，但它们的作用方式非常相似。我们有机会利用它们各自相互作用的细节来微调活化化合物，然后这些药物将能够以一种特定的方式调节Sirt6，从而可以有针对性地用于预防或治疗与该疾病相关的疾病。老化过程。”

在他们的新研究中，Steegborn和You驳斥了上海一个研究小组于2018年在《自然化学生物学》上发表的重要声明。在本文中，MDL-801被描述为新型Sirt6激活剂。X射线晶体学结构用于显示MDL-801与其他活化剂结合到Sirt6的不同分子部分上。Steegborn说：“这种结构是由于对实验数据的误解而引起的，自出版以来就误导了许多研究团队。我们的研究纠正了这一错误，因此有可能在改进的活化剂上有效地工作。”

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