根据一些估计，数百种基因可能与自闭症谱系障碍(ASD)相关，但是很难确定哪些突变真正参与了该疾病，哪些突变是偶然的。由贝勒医学院的研究人员领导的《科学转化医学》杂志上发表的一项新研究表明，一种新颖的计算方法可以有效地识别最有可能与该病相关的基因，并且仅使用罕见的方法就可以预测ASD患者的智力残疾的严重程度基因的突变超出了已经与该综合征相关的基因。

了解了哪些基因会导致ASD，研究人员便可以对其进行研究，以更好地了解病情如何发生，并使用它们来改善对综合征风险的预测，并更有效地向父母建议潜在的结局和治疗方法。

奥利维尔·利希塔尔吉(Olivier Lichtarge)博士实验室的研究生，第一作者阿曼达·科伊尔(Amanda Koire)博士说：“自闭症是一种非常复杂的疾病，许多病例没有基于当前知识的明确遗传解释。她目前是哈佛医学院布莱根妇女医院的精神病学研究人员。

研究人员解释说，没有一种基因导致大多数ASD病例。库伦主席兼分子和人类遗传学，生物化学和分子生物学教授Lichtarge说：“与该综合征相关的最常见的突变基因仅占病例的约2%。”以及药理学和化学生物学。” “目前的想法是该综合征是由大量的基因突变引起的，每个突变都具有轻微的作用。”

面临的挑战是确定哪些基因突变确实与疾病相关，但是由于导致ASD发生的变体很少见，因此逐个患者识别它们的方法可能不会成功。即使是目前的比较患病个体以及未患病父母和兄弟姐妹总人口的研究，也发现了仅能解释一部分病例的基因。

贝勒集团决定采取完全不同的观点。首先，他们在分析中添加了大量的进化数据。这些数据提供了突变在蛋白质进化中的作用的广泛而开放的记录，但很少被完全访问，并且据此记录了人类变体对蛋白质功能的影响。有了这些，研究人员可以将精力集中在最可能有害的突变上。然后，另外两个步骤进一步缩小了研究的范围。着重于每个个体所独有的个人突变，以及这些突变如何在每个分子途径中加起来。

探索ASD中从头错义突变的贡献

研究人员调查了一组称为错义变异的突变。尽管某些突变会严重破坏蛋白质的结构以致使其失活，但错义突变更为常见，但比功能丧失突变更难以评估，因为它们只会稍微调整蛋白质的功能或严重损害蛋白质的功能。

“一些功能丧失的突变与运动能力和智商的下降有关，与ASD的严重程度有关，但由于难以解释其错义突变，因此未将大规模的错义突变与相同的ASD患者特征相关联影响力”，作者之一，贝勒大学分子与人类遗传学助理教授Panagiotis Katsonis博士说。“但是，患有ASD的人更容易携带从头错义突变，而不是从头到尾丧失功能突变，并且我们实验室中先前开发的工具可以帮助解释大多数编码变体。从头或新突变是首次在家庭成员中出现的突变，它们不是从父母双方那里继承来的。”

研究人员面临挑战，要在一群ASD患者及其兄弟姐妹中从头进行新的错义突变中，识别出能够区分患者和未患病兄弟姐妹的那些突变。

多层方法

该团队采用了多层策略，以识别最有可能引起ASD的一组基因和突变。

他们首先通过检查Simons Simplex集合中2392个具有ASD成员的家族的所有蛋白质编码基因的序列，确定了一组从头突变。然后，他们使用进化作用(EA)方程(先前在Lichtarge实验室中开发的一种计算工具)，评估了每个错义突变对相应蛋白质的适应性或功能性的影响。EA方程可提供0到100的分数，反映了突变对蛋白质适应性的影响。分数越高，突变蛋白质的适应性越低。

结果表明，在影响患者组的1,269个基因的1,418个从头错义突变中，大多数基因仅被突变了一次。

“知道ASD是在频谱上出现的多基因病状，我们认为，在队列研究中，导致ASD的突变可以分散在代谢途径的基因中，而不是聚集在单个基因上。” Koire说。“如果一条途径的任何单个成分受到稀有突变的影响，它可能会产生ASD的临床表现，根据特定的突变和基因，其结果会略有不同。”

研究人员没有对哪个基因或途径驱动ASD做出任何先验假设，而是整体研究了该队列，并询问在哪个途径中，EA得分比预期高的从头错义突变更多?

研究小组发现，从头进行的错义突变分组的EA分数显着较高，这暗示了来自23个途径的398个基因。例如，他们发现轴突发生是大脑中神经元中新轴突发展的一种途径，在其他途径中脱颖而出，因为它显然具有许多错义突变，这些突变一起显示出对高EA分数的显着偏见，表明有影响的突变。突触传递和其他神经发育途径也受到那些具有高EA分数突变的影响。

Lichtarge说：“由于将这些突变对生物学的潜在功能影响的所有这些不同的补充观点放在一起，我们可以鉴定出一组与ASD明确相关的基因。” “这些基因落入的途径不一定令人惊讶，但可以令人放心地与神经功能相关。这些基因中的一些以前曾与ASD相关，但其他先前与该综合征没有关联。”

“我们也很高兴看到与ASD相关的那些基因的EA突变与患者的智商之间的关系，” Koire说。“对于我们发现的与ASD相关的新基因，EA得分较高的突变与患者的智商降低了7点有关，这表明它们具有真正的生物学作用。”

“这在许多方面都打开了大门，”合着作者，在勒克塔赫实验室工作的贝勒综合分子与生物医学科学研究生课程的研究生Young Won Kim说。“这表明我们可以在ASD中研究新的基因，并且有一条道路可以向患有这些突变的孩子的父母提供建议，告知他们孩子的潜在结果以及如何最好地将外部支持纳入早期发展干预，这已经证明可以结果也有很大的不同。”

Lichtarge说：“我们的发现可能超出了ASD。” “我们希望这种方法可以在多种复杂疾病中得到检验。随着越来越多的基因组序列数据可用于研究，那么就应该有可能解释它们产生的稀有突变，就像我们在这里展示的那样。比现在更好地解决了各种成人疾病的多基因基础，并且改善了对个人风险和发病率的估计。”

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