一项重大突破是，马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员发现了淀粉样β(据信是阿尔茨海默氏病(AD)的根源)是如何形成轴突和连接大脑中神经元的相关结构的。伤害最大。他们的发现发表在《细胞报告》(Cell Reports)上，可以作为开发新疗法以预防这种破坏性神经系统疾病发作的指南。

在他对AD的许多研究贡献中，神经病学副主席兼MGH麦康思脑健康中心联合主任Rudolph Tanzi博士率领一个小组于1986年发现了第一个被称为“阿尔茨海默氏病”的基因APP，提供制造淀粉样蛋白的说明蛋白质前体(APP)。当这种蛋白质被酶(首先是β分泌酶，然后是γ分泌酶)切割(或切割)时，副产物就是淀粉样蛋白β(有时缩写为Abeta)。据信淀粉样蛋白β的大量沉积会导致神经系统破坏，从而导致AD。大脑轴突和神经末梢中形成的淀粉样β会损害大脑神经细胞(或神经元)之间的通讯，从而导致AD受损最严重。世界各地的研究人员一直在努力寻找通过阻止β分泌酶和γ分泌酶裂解来阻止淀粉样β形成的方法。但是，这些方法受到安全问题的阻碍。

尽管进行了多年的研究，但仍然存在一个重大谜团。坦兹说：“我们知道Abeta是在大脑神经细胞的轴突中产生的，但我们不知道该怎么做。” 他和他的同事通过研究小鼠的大脑以及研究工具来探究了这个问题。这是该疾病的三维细胞培养模型，由Tanzi和他的同事Doo Yeon Kim博士于2014年创建，它被称为“老年痴呆症”。2013年早些时候，MGH的其他几位研究人员，包括神经生物学家Dora Kovacs博士。(已与Tanzi结婚)，Tanzi实验室的成员Raja Bhattacharyya博士表明，某种形式的APP经过称为棕榈酰化(palAPP)的过程后产生淀粉样β。该研究表明，在神经元内，palAPP在称为脂筏的脂肪囊泡(或囊)中运输。但是脂质筏有多种形式。“所以问题是，哪些脂质筏?哪些与构成大脑神经网络的神经元过程最相关?” 坦子说。

这项新的研究表明，palAPP是稳定的，并准备被称为线粒体相关的内质网膜(MAMs)的神经元内的特殊脂质筏中的β分泌酶裂解。“我们首次证明，MAM不仅是通过β分泌酶将palAPP加工成Abeta的地方，而且这仅发生在轴突和神经元过程中，其中Abeta造成了大部分损害，” Bhattacharyya说，单元格报告纸。MAM的这种作用以前是未知的，尽管较早的研究表明，它们在阿尔茨海默氏病患者的大脑中的数量和活性都有所增加。

接下来，MGH团队想了解当有意改变MAM的水平和活动时会发生什么。他们首次表明，通过基因疗法或阻断关键蛋白sigma-1受体(S1R)的药物来阻止MAM组装，可显着减少轴突中palAPP的β分泌酶裂解，并降低Abeta的产生。相反，激活S1R的药物会触发palAPP的β分泌酶切割增加，并导致轴突中淀粉样β的产生增加。

坦兹说：“我们的结果表明，sigma-1受体可能是减少Abeta产生的可行治疗靶标，特别是在轴突中。” 这项研究还为Tanzi及其团队正在研究的策略提供了支持，该策略正在开发一种抑制APP的棕榈酰化的实验方法，APP的产生过程是palAPP。众所周知，科瓦奇正在研究另一类防止淀粉样β形成的药物，称为ACAT抑制剂，可直接在MAM中起作用。将来，这些和其他干预措施会阻止这种最危险的轴突淀粉样蛋白β的产生 可与早期检测(通过血液或影像学检查)配合使用，以停止或减慢AD的进程。

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标签： 大脑神经细胞