路德维希癌症研究(Ludwig Cancer Research)的一项研究发现了如何恢复强大却功能上惰性的抗癌免疫细胞亚群的方法，这种细胞通常在肿瘤中用于癌症治疗。

由路德维希·洛桑(Ludwig Lausanne)的Ping-Chih Ho和洛桑联邦理工学院的Li Tang领导，该研究描述了一种称为白细胞介素10的免疫因子如何协调“终末耗尽”的肿瘤浸润T淋巴细胞(TIL)的功能性复苏。迄今为止，已经证明不能被免疫疗法刺激。这也表明，与细胞疗法联合使用时，该因子可以消除黑色素瘤和结肠癌小鼠模型中的肿瘤。研究结果在“自然免疫学”一期中有所报道。

“我们首次发现，可以将末端耗尽的TIL直接恢复活力，从而恢复其强大的抗癌活性，并且可以通过对白介素10诱导的细胞进行代谢重编程来实现恢复活力。”洛桑路德维希癌症研究所副研究员何说。

肿瘤中缺乏氧气和重要营养素的TIL最有能力杀死癌细胞，通常会被推入一种称为疲惫的顽强呆滞状态。最近的研究已经确定了两种不同类型的耗尽TIL。一种被称为“祖细胞耗尽”的TIL，可以以名义上的效率识别癌细胞并响应免疫疗法PD-1的阻断而增殖。但是，它们的后代“终极精疲力竭”的TIL最适合检测和破坏癌细胞。然而，它们在功能上是残疾的，容易自我毁灭并且完全不能增殖。

何说：“即使是PD-1封锁也无法恢复这些最终耗尽的TIL的功能。” “事实上，许多患者对PD-1的阻滞没有反应，因为他们的肿瘤缺乏祖细胞耗尽的TIL，而只有终末耗尽的TIL。这就是为什么研究人员正在寻找活化终末耗尽的T细胞进行癌症治疗的原因。”

三项证据推动了当前的研究。首先，Ho和他的团队最近表明，通过恢复线粒体的健康可以恢复功能衰竭的TIL，线粒体是细胞中的豆状细胞器，可以产生能量并帮助调节新陈代谢。其次，已知IL-10会刺激抗癌免疫反应，尽管结果喜忧参半，但IL-10已在早期临床试验中作为肺癌的疗法进行了测试。最后，最近发现IL-10可恢复线粒体适应性并重新编程称为巨噬细胞的免疫细胞的代谢。

Ho和他的同事想知道IL-10是否会同样影响最终用尽的TIL。

为了找到答案，他们在过继细胞疗法(ACT)中加入了工程化的IL-10(IL-10 / Fc)长寿版本，即注入靶向肿瘤的T细胞来治疗癌症，并在黑色素瘤的小鼠模型。与仅使用IL-10 / Fc进行有限的消退和仅使用ACT进行的有限消退相比，该治疗提高了最终用尽的TIL的数量和功能，并导致了90%的受治疗小鼠的肿瘤消退和治愈。值得注意的是，存活的小鼠中有80%对癌症产生了免疫记忆，在治疗两个月后自然排斥了植入的相同肿瘤。

Ho说：“这表明，如果在ACT中加入IL-10，则可以长期保护其免受癌症的侵袭。”

研究人员还测试了CAR-T细胞上的IL-10 / Fc，这些细胞被设计为靶向带有特定分子标记的癌细胞。IL-10 / Fc处理的CAR-T细胞可诱导大约90%植入结肠癌肿瘤的小鼠完全治愈。

Ho，Tang及其同事发现，IL-10 / Fc特异性作用于末端消耗的TIL，而不作用于祖细胞消耗的TIL。他们还表明，它重新编程了最终用尽的TIL的代谢-从它们用于从营养中提取能量的过程开始。反过来，这会导致其基因表达程序发生全面变化，从而驱动其功能性重新激活和增殖。IL-10 / Fc对人TIL和CAR-T细胞的作用相同。

Ho说：“有了IL-10，我们就重置了精疲力尽的抗癌免疫反应士兵的能量产生程序，并恢复了他们杀死肿瘤细胞的能力。”

研究人员现在正在研究代谢重编程改变末端疲惫的TIL中基因表达模式的确切机制。他们还在进行临床前研究，以促进其发现在人类癌症治疗中的应用。

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标签： 免疫细胞活化疗法