一个加拿大研究小组发现了一种与儿童遗传病 Bourneville 结节性硬化症 (BTS) 相关的新机制。该团队假设 TSC1 基因的突变会导致与疾病相关的神经发育障碍。

每 6,000 名儿童中就有 1 名患有结节性硬化症，它会导致良性肿瘤或病变，可影响大脑、肾脏、眼睛、心脏和皮肤等各种器官。虽然一些患者过着健康的生活，但其他人有严重的合并症，如癫痫、自闭症和学习障碍。

尽管 TSC1 基因在疾病中的作用已经为人所知，蒙特利尔的科学家们直到现在才确定了GABA 能中间神经元的出生后发育的关键时期，这对大脑的发育非常重要。

他们的研究结果今天发表在《自然通讯》上。

必不可少的“途径”

蒙特利尔大学神经科学博士生、蒙特利尔大学神经科学博士生 Clara A. Amegandjin 解释说，所有哺乳动物细胞以及形成它们的蛋白质都需要一条“通路”来调节它们的个体生长，科学家将其称为“信号通路”。新的研究。

“mTOR(雷帕霉素的机械靶标)的信号通路通过调节不同的代谢过程来控制脑细胞(神经元)发育的多个方面：神经元的增殖、生长和移动，以及它们蛋白质的生物合成和转录，“ 她说。

“因此，该途径对于确保理想环境中神经元的发育至关重要。”

当 mTOR 信号通路被破坏时，可能会发生某些疾病，例如2 型糖尿病、肥胖症、神经和癌症。

“已知 mTOR 通路 TSC1 基因负调节因子的突变会导致信号通路过度激活，导致细胞增殖异常，”UdeM 神经科学教授 Graziella Di Cristo 说，他是 CHU Sainte-Justine 儿童医院的研究员。

“这种破坏是导致与自闭症、智力障碍和结节性硬化症癫痫相关的神经发育障碍的原因，但其潜在机制尚不清楚，”负责这项研究的迪克里斯托说。

跟不上时间的指挥家

Di Cristo 的实验室专门研究 GABA 能中间神经元。这种类型的神经元通过控制调节大脑功能的神经网络和回路的动态，充当皮层中的导体。它们对大脑发育至关重要。

“我们最初的假设是看看 mTOR 通路中的这种突变是否影响 GABA 能细胞的发育，”Amegandjin 说。“在许多自闭症病例中，这些细胞被解除管制。然而，在结节性硬化症中，很少有研究检查它们与神经系统合并症表达的关系。”

研究小组使用模拟离体大脑发育(生长、成熟和稳定)的器官型培养物，在小鼠大脑发育的特定时期将 TSC1 基因突变引入小鼠的 GABA 能细胞中。

使用生物标志物，研究人员发现突变细胞的生长阶段发生了早期且非常快速的增殖。形成太快的突触连接一旦成熟就会变得“有缺陷”。

“因此，我们有证据表明，神经发育障碍是由缺乏 TSC1 基因引起的 mTOR 通路过度活跃介导的，”Amegandjin 说。

在人体中的应用

雷帕霉素是一种药物，其作用机制与抑制 mTOR 蛋白有关。

“通过在临床前模型(在这种情况下是小鼠)中使用这种蛋白质，我们能够‘拯救’突触连接并预防神经发育障碍，”Di Cristo 说。“根据我们的结果，这种治疗方法最适合防止神经元过早成熟。”

然而，她警告说，“由于 mTOR 在神经元发育中发挥着非常广泛的作用，因此确定给药的确切时间以避免不良和可能致命的结果非常重要。我们需要继续我们的研究以确认这些观察结果适用于人类。 ”

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